Ông đỗ cử nhân khoa Tân Mão (1831). Năm sau, ông đi thi Hội đã vào đến tứ trường, nhưng vì bài làm có mấy chữ khiến quan trường e ngại muốn truất xuống chỉ lấy đỗ Phó bảng. Theo thể lệ thi, nếu đã đỗ Phó bảng, không được thi Hội nữa. Ông Hà Duy Phiên – lúc ấy làm quan độc quyển – tin ở học lực của Vũ Phạm Khải có thể thi Hội tiếp, đạt học vị Tiến sĩ, cho nên không lấy ông đỗ Phó bảng.

Năm 1833, ông làm hậu bổ ở Nghệ An. Năm 1834 làm sơ khảo trường Nghệ An, rồi quyền Tri huyện Thanh Chương. Vừa tập sự việc quan, ông vừa nấu sử sôi kinh chờ khoa thi sau. Nhưng rồi khoa thi Hội năm 1835, ông lại bị trượt vì phạm trường quy. Từ đó ông dứt tâm hẳn với con đường khoa cử, nhận quyền Tri huyện Hưng Nguyên, rồi Tri huyện Quỳnh Lưu từ năm 1836. Ở đây ông có nhiều chính tích tốt, xét xử hình án sâu sắc, nghiêm minh, trừ khử được nạn trộm cướp, khôi phục ruộng đất bỏ hoang.

Thời gian 1838-1841 ông về triều, giữ chức Lễ khoa Cấp sự trung ở Viện Đô sát, một chức ngự sử theo dõi công việc ở bộ Lễ. Ông là người cương trực, phản đối Minh Mệnh nhiều lần về cách đối xử xúc phạm đến các quan liêu. Hiệp biện đại học sĩ Nguyễn Trung Mậu phạm lỗi, Minh Mệnh tức giận, bắt trói Trung Mậu lại. Ông thẳng thắn can: "Trung Mậu ngôi đến Thượng thư, có tội tưởng chỉ nên thuất giáng. Gông trói ông ta như thế, mọi người nhìn vào sẽ ra sao? Sợ không hợp với cách tôn người tôn, quý người quý". Năm 1840, vừa gặp lệ tuế cống, vừa đúng dịp lễ thọ 60 tuổi vua nhà Thanh, Minh Mệnh cử một lúc hai sứ bộ vừa tiến hành nghi lễ ngoại giao vừa gồng gánh nhiều hàng đi đổi ngoại hóa về dùng. Ông kịch liệt phản đối, cho rằng làm thế là phạm quốc thể, có khác gì đi buôn.

Thời gian này, dân sự ngoài Bắc không yên, ông và Ngự sử theo dõi công việc bộ Lại là Lê Chân đề xuất cử người đi thanh tra, được Minh Mệnh phái làm luôn việc ấy. Sau gần nửa năm kinh lý, hai ông dânh sớ đàn hặc và kiến nghị 30 điều, trong đó có các việc quan trọng: xin phát chẩn trực tiếp cho dân bị nạn dịch; bãi bỏ bớt số lượng nhân viên ở các phủ huyện để bớt chi phí và đỡ nhiễu dân; cách chức Tri huyện Kim Động, Nguyễn Vĩ, Bố chính Hải Dương Nguyễn Hữu Khuê …, phần nhiều đều xác đáng và được thi hành.

Sau khi Minh Mệnh mất, Thiệu Trị Lên ngôi năm 1841, Vũ Phạm Khải được thăng Lang trung bộ Hình, biện lý công việc của bộ. Mùa xuân năm ấy mở thi Hội, do Trương Đăng Quế, Phan Thanh Giản giữ chức độc quyền, Vũ Phạm Khải và Nguyễn Cửu Trường là quan duyệt quyển (làm công việc như sơ khảo), lấy được 11 Tiến sĩ. Xuất thân từ học vị Cử nhân, sau mười năm, ông đã chấm thi cho các bậc Tiến sĩ.

Ba năm làm quan ở bộ Hình, ông đã khảo cứu các bộ luật ở các triều đại trước, trích rút những điều hệ trọng về lễ nghi và hình sự để soạn cuốn Lịch đại chính hình thông khảo như một thứ cẩm nang dùng trong công việc hình án. Ông có hẳn một quan niệm về việc vận dụng luật để xét xử, tức là không không phải chỉ tìm cách để buộc tội, mà còn phải tìm mọi điều khoản để có thể gỡ tội.

Thiệu Trị chú ý chỉnh đốn việc chép sư triều Nguyễn, xây dựng Sử quán. Vũ Phạm Khải được tiến cử cùng Đỗ Tông Quang, Tô Trân, Phạm Hữu Nghị vào chức Toản tu (tương tự biện tập). Từ đó, năm 1841, Vũ Phạm Khải đã thực sự gắn bó với sử học. Sau ba năm tu chỉnh, ngày 6-3-1844, bộ Đại Nam thực lục tiền biên (về 7 đời chúa Nguyễn) gồm 12 quyển đã được hoàn thành.

Năm 1844, ông được thăng hàm Hàn lâm thị độc học sĩ làm việc ở tòa Nội các, gồm những người có văn tài đương thời như Nguyễn Bá Nghi, Tôn Thất Hiệp, Nguyễn Cử Trường, Mai Anh Tuấn, Nguyễn Văn Siêu, Thân Văn Nhiếp. Vũ Phạm Khải đã tham gia hiệu chỉnh, chú giải, viết tựa hoặc bạt cho các bộ sách của Thiệu Trị như Ngự chế lịch đại sử tổng luận (sử), Ngự chế cổ kim thể cách thi pháp (thi pháp), Phụ tướng tài thành, Tiên thiên hậu thiên (thơ), Hoàng huấn cửu thiên (giáo dục).

Năm 1845, ông được thăng Thông chính phó sứ, chuyên truyền đạt các chính lệnh của triều đình, thu thập những báo cáo, kiến nghị từ các ngành, các địa phương lên. Nhiều lần ông được Thiệu Trị hởi về thơ văn, kinh sách, sử học, lịch pháp, ông trả lời đầy đủ, rõ rang, sâu sắc, khiến Thiệu Trị phải thốt lên: "Khanh là một các hòm sách chăng? Sự đọc sách cần phải sâu rộng như vậy".

Cuối năm 1847, Thiệu Trị mất, Tự Đức nối ngôi. Ông cũng được Tự Đức yêu vì, bởi sự ham đọc và học rộng của ông.

Năm 1848, mở khoa thi Hội, thi Đình, ông lại được sung chức duyệt quyển cùng Đỗ Tông Quang. Khoa ấy lấy 8 Tiến sĩ, 14 Phó bảng. Khoa này có Đặng Huy Trứ trúng cách, nhưng vì trong bài có mấy chữ phạm đến tên làng Gia Miêu họ Nguyễn tôn thất mà bị đánh hỏng, cách tuột cả học vị Cử nhân, phạt đánh một trăm roi và cấm thi cả đời. Chính ông Vũ đã xin cho Đặng được miễn hình phạt cuối cùng. Kỳ thi ân khoa cuối năm ấy, Đặng đỗ Cử nhân đầu bảng, được trọng dụng và là nhà canh tân nổi tiếng thời ấy. Khi lập tòa Kinh diên làm nơi giảng sách và bàn luận nghĩa lý cho nhà vua và các văn thần, Vũ Phạm Khải được làm "Kinh diên nhật giảng quan" (quan thường trực giảng sách hàng ngày).

Là người có tài, lại trực tính, không ưa xu phụ kẻ quyền thế, Vũ Phạm Khải khó tránh khỏi tai họa. Trong 15 năm làm quan, ông đã bị 2 lần giáng cấp và 19 lần phạt trừ lương.

Năm 1848, bị cách chức, ông xin nghỉ việc về quê phụng dưỡng cha mẹ, nhiều lần từ chối lệnh vời của triều Nguyễn.

Năm 1856, khi ông tròn 50 tuổi, một lần nữa triều Nguyễn lại có "Nghiêm mệnh" triệu vào Kinh. Ông vẫn ngần ngại. Nhưng rồi cha mẹ khuyên bảo, thúc giục, ông đành phải dứt áo ra đi. Lần tứ hai vào triều, ông giữ chức biên tu Sử quán.